本剧是继2001年开拍的电视剧《神医喜来乐》（2003年播出）成就经典的十年之后，原班主创再续前缘的姊妹篇，由周振天担纲编剧、李保田领衔主演、柏杉升任导演。全剧延续前部故事和风格，情节更加跌宕起伏、角色形象更加丰满鲜活，并有全新人物登场。作品讲述了庚子年间，因得罪权贵被发配东北的神医喜来乐一家又被卷入时代的漩涡：喜来乐的死对头向洋人举荐其当军医；国难当头，宫廷内斗却依旧未曾停息……
明朝天启末年，朝廷暗藏着一场宫变，天启皇帝病危待亡，却无子嗣继位，唯一的骨肉便是皇弟朱由检。大内总管魏忠贤阴谋用宫女的婴儿冒充太子承继大统，以保住阉党的荣华富贵。不料，那宫女却生下一个女婴。这时，已被驱逐出京的朱由检被锦衣卫捕回宫中，以为自己将被殉葬，万没料到竟继位成为崇祯皇帝。而宫女带着女婴逃至扬州，起名陈圆圆。 陈圆圆一日当中被卖了三次，落入妓院学艺。长成后，成了名满天下的歌妓。 崇祯即位后，立志中兴大明。然而朝廷始终内忧与外患。内忧是由于天灾全国饥民过半，中原一带以高迎祥、李自成为首的农民军蜂起；外患是关外的后金叛军压境，皇太极登基开国虎视关内。崇祯始终处于巨大的危机中，苦心竭虑地试图挽救大明。 陈圆圆被大太监王承恩选入宫中侍驾，她屡屡抗拒崇祯“圣宠”，却爱上了吴三桂。 中原农民军被朝廷官军围困在车厢峡，即将全军覆没。正当崇祯调兵将想一举全歼时，皇太极挥师南侵，兵临京城。万急时，崇祯坚持拒和迎战，率军民击退了皇太极，但中原义军又逃出生天，再度恢复生机。 崇祯把坚持“谋和”的蓟辽总督袁崇焕凌迟处死，让吴三桂升任宁远主将，为笼络其心，将陈圆圆赏赐给他，让他们奉旨成婚，婚后三天，吴三桂北赴边关，陈圆圆重返宫廷沦为人质。 高迎祥、李自成攻克凤阳，张献忠掘皇陵，大胜之时农民军内部发生了分歧……崇祯得知凤阳皇陵被毁，痛彻心肺，不食荤腥，孝衣理政。他迅即用全国力量来剿杀农民军，闯王高迎祥被捕，押送京城处死，张献忠也投降了官军，李自成继承了闯王之位。 后金日渐强胜，已完成了入关南侵的所有准备，就在出兵前夕，皇太极却发脑中风而亡，后金宫廷也随之陷入了夺位之争。勤政殿上亲王多尔衮与皇长子豪格领着各自的旗主横刀相向，万急时刻，庄妃在降臣洪承畴的指点下趁势将小皇子福临推上了皇位，是为顺治帝，而多尔衮成为摄政王，后金复归稳定。而庄妃为了福临的安危与后金未来，也屈身侍奉多尔衮。 李自成为闯王后率农民军席卷全国，迅速逼近京城…… 崇祯拒绝迁都，决心守城应战到底，但这时人心尽丧，兵无斗志，臣子如鸟兽散。破城前夕，崇祯杀死亲生骨肉，自尽于煤山，大难中，陈圆圆救下三岁的小皇子。李自成进京后，开国大顺，登基为帝并搜捕小皇子，同时他极力拉拢驻守在山海关的吴三桂，同时，关外的多尔衮也在劝降吴三桂。 李自成的部将刘宗敏爱上了陈圆圆，强行住进吴府。 吴三桂终于决定“归汉不归夷”率军归降李自成，但在进京路上遇见管家，惊闻父亲被义军杀死，爱妾被刘宗敏强占……吴三桂怒发冲冠，立刻调头返回山海关。关前吴三桂又遇见亲自来劝降的庄妃与洪承畴，同意“顺清”，并借清兵剿灭大顺军，以图光复大明。 多尔衮为利用吴三桂，封其为平西王，并与他杀马为誓，将八旗军全交给他指挥。 京郊，清军、吴三桂的骑兵合击大顺军，李自成兵败，只得匆匆退出北京，临行前，刘宗敏不舍陈圆圆，强行带走了她，吴三桂大胜，但他想进京与陈圆圆相会时，却发现整个京城都住满了八旗军，多尔衮甚至不准吴三桂进城祭奠崇祯与家父，严令他继续追杀大顺军。吴三桂只得在城外遥遥拜祭，之后立刻统兵追杀残余的大顺兵，同时寻救陈圆圆。 山野，吴三桂与负伤的刘宗敏决斗，陈圆圆牵着小皇子奔来，试图阻止，但苦劝无效，她眼见着吴三桂杀死了善良的刘宗敏。……也就这时，李自成也在深山力战而亡，京城里小顺治被迎上了太和殿，满清占领了天下。吴三桂与陈圆圆破镜重圆了。 首先，多尔衮“以汉剿汉”令吴三桂南下追剿大明残余。在进兵路上，天下百姓都在唾骂吴三桂与陈圆圆，认为这一对痴男怨女是祸水，祸国殃民导致了大明灭亡，这时吴三桂倍感痛苦与悲愤…… 接着，多尔衮在全国范围内搜杀“朱三太子”，而这个小皇子正依偎在陈圆圆怀抱中，相互之间已亲如姐弟……最令吴三桂痛苦的是，这时的陈圆圆突然怀孕了，吴三桂搞不清陈圆圆肚里孩子是自己的？崇祯的？还是刘宗敏的？……甚至连陈圆圆也搞不清。吴三桂觉得自己作为一个男子汉，忍受着天下最大屈辱！当满清密使要进军营搜查朱三太子时，吴三桂为了避免灾难缠身，当着陈圆圆的面，竟然愤恨的摔死那个三岁的小皇子！……剧痛之下，陈圆圆晕倒。 黎明时，吴三桂命令拔营南下，当他走进陈圆圆帐中时，只看见一把扯断银弦的琵琶，从此陈圆圆不知所终…… 至此，崇祯年间大明、满清、大顺三方，改朝换代中的风云人物，流入历史长河……
乾隆年间山东省东昌知府蔡永昌被查出大量赃银，在押赴京城问罪的途中却神秘失踪，百万赃银也不知去向。听闻此事的乾隆大怒，命刘墉破获此案否则依法处置，并命各怀心思的山东巡抚富国泰与和珅协力调查。刘墉在办案过程中状况频发，神秘势力暗中阻挠险象环生。刘墉先后收纳了美女仵作秋梦南、侠义之士秦朗，痞气十足的机灵鬼项武、葛春等人。念夫心切的金婉儿，也带着奉命保护自己的一品带刀侍卫贺子枫赶赴山东。刘墉重整旗鼓，梳理线索，一步步地接近真相。而历经波折的一行人的感情也不断加深，上演了各种嘀笑皆非的欢喜闹剧。刘墉最终凭借自己独特的办案手法和缜密的思维，揭露出一场震动朝野的惊天阴谋……
大峳国由百里氏创建，与琅族隔山并存，征伐不断。峳皇和太子相继薨逝，峳皇的幼子百里昊和继位。时年昊和尚幼，遂由其母贺氏辅政。虽然已故太子之子百里鸿煊和百里鸿烁对幼帝忠心不二，且百里鸿煊还屡屡获得战功，保峳国百姓平安。但贺氏太后受佞臣挑拨，依然对百里氏两兄弟心存忌惮。幼帝虽然对两兄弟信任有加，有心扶助，但也是心有余而力不足。琅族的新首领明夜枫发现了平原王之女百里鸿熠的真实身份，鸿熠的身世之谜将百里氏推向深渊。此时神秘人发现峳国的皇城邺城出现了令人不安的迹象，遂暗中布局，希望能凝聚力量保天下百姓平安。
方一勺（蒋佳恩 饰）自幼失去了父母，过着孤苦无依的伶仃生活，虽然吃尽了生活的苦头，但方一勺对未来还是充满了希望。方一勺早早就展现出了在烹饪方面的天赋，总是能够做出温暖人心的料理。在一场意外中，方一勺遭人暗算，在误打误撞之下代替才女方瑶（朱佳希 饰）嫁给了浪荡子沈勇（雷牧 饰）。 就这样，大大咧咧的方一勺成为了沈家的媳妇，她开朗乐观的个性和烧得一手好菜的功夫很快就征服了公公婆婆，但沈勇对这个毫无才华只知道做饭的姑娘却充满了轻蔑。随着时间的推移，方一勺所展现出的特质渐渐吸引了沈勇的目光，一段错位的情缘就此拉开序幕。
女将军慕灵溪（王家茵 饰）被迫与指腹为婚却一直素未谋面的文弱公子苏倾陌（韩浩天 饰）结为连理，先婚后爱，一对欢喜冤家在相处中互生爱意，携手维护正义。
戏精少女李初月意外进入了江湖第一庄“云蔚山庄”，被少庄主安景昭误认为刺客，险些命丧黄泉，危机关头凭借社畜本能逃脱，却又被迫配合安景昭假扮未婚夫妻掩人耳目。苦中作乐，李初月逐渐在山庄混得如鱼得水，虽然对腹黑少庄主避而远之，却意外“美救英雄”，安景昭动心，但追妻之路漫漫，不仅有情敌在旁，还有危机亟待解决，两人在携手应对山庄危机中渐生情愫，而幕后黑手逐渐浮出水面……
