曾经的一场意外让卫卿（彦希 饰）患上了严重的洁癖症，这恼人的心理疾病让他没有办法正常和异性接触，更别说谈一场甜甜的恋爱了。一次偶然中，卫卿邂逅了名为周是（许晓诺 饰）的女孩，在误打误撞之中和她进行了身体接触，本以为会有巨大反应的卫卿发现，自己对于周是的触碰竟然毫无抵触，于是，他向周是提出了“治疗协议”，希望周是这个独特的存在能够治好自己的洁癖。 此时的周是正被困在一场单恋中无法自拔，卫卿的出现渐渐转移了她的注意力，与此同时，在和周是接触的过程中，卫卿渐渐的被这个活泼乐观的女孩所吸引。
人说，四十不惑。但四十二岁的边亮（黄渤 饰）却猛然间发现自己的困惑越来越多，令他手足无措。这一年，生活中的危机接踵而至。作为积极要求进步突破的父亲，遭遇了性格恬静淡泊的儿子（荣梓杉 饰）的抵抗；事业深陷瓶颈又让他的前进计划严重受阻。紧接着，一直以为平顺美满的家庭，居然也在这不惑之年出现了骤变的端倪。边亮突然发现自己人生四十多年来积攒的智慧和经验已不够应付种种问题，甚至他曾经应对生活的方式也似乎全部都错了。边亮感到惆怅迷惑且无力，但作为一个有责任心的中年人，他无法停下，只能一边艰难前行，一边努力寻找着解决问题的办法。最终，当过去的生活被打碎重组后，边亮与妻子（梅婷 饰）、儿子和亲友们和解，也找到了打开生活的正确方式。
该剧讲述了明初时期朱元璋的第四子燕王朱棣自幼随军历练，浴血沙场，经过朝堂与宫闱的洗礼，逐渐成长为一名杰出的政治军事家，最终开创了“远迈汉唐”的永乐盛世的故事。
上阳郡主王儇出身望族，拥有令人艳羡的容貌与才情，却被无奈卷入棋局博弈，数次被当做交换筹码。王儇被迫放弃青梅竹马，嫁于手握重兵的豫章王萧綦，两人经历贺兰箴之难、宁朔之劫、晖州兵变等，从最初的互不信任逐步发展为灵魂相托的伴侣。经历诸多变故的王儇始终坚守“心怀天下”初衷，与萧綦并肩守护百姓家园。
雍临领主孙女贺兰茗玉自幼聪颖，少年与盛州九皇子萧承煦意外结识，二人性情相投，情愫渐生。萧承煦“战死”的消息误传，茗玉为救承煦胞弟萧承轩，被迫嫁与承煦三哥盛州王萧承睿，身陷后宫。萧承煦屡立战功助萧承睿称帝，建立大晟国，却因功高盖主遭到其猜忌，加之得知当年母妃身死、父王传位的真相，承煦决意篡权复仇。还未得手，萧承睿却旧疾复发溘然薨逝，并下诏令茗玉之子萧启元继位，以牵制萧承煦，稳固朝堂。萧承煦被迫扶持萧启元，却仍一心求娶贺兰茗玉。与此同时，启元渐渐长大，不满萧承煦的控制，更在旁人挑拨下得知母亲与萧承煦私情，对其二人心生怨恨。贺兰茗玉以大晟上下安定为重，竭力在启元和萧承煦之间寻求平衡。岂料承煦最终战死，而启元也生就一世情痴，随宠妃董若萱病逝而去。茗玉为了大晟的将来，再一次坚强陪伴在登基的小皇帝身边。
